Tạo máu là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về tạo máu

Tạo máu (hematopoiesis) là quá trình sinh sinh liên tục các tế bào máu từ tế bào gốc đa năng, đóng vai trò duy trì cân bằng số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong huyết tương. Quá trình này đảm bảo vận chuyển oxy, miễn dịch, và đông máu diễn ra bình thường, thích ứng với nhu cầu sinh lý và đáp ứng tổn thương hoặc nhiễm trùng.

Ở người trưởng thành, tạo máu chủ yếu diễn ra trong tủy xương, nơi tế bào gốc tạo máu (HSC) sinh sản và phân hóa thành nhiều dòng tế bào chuyên biệt. Độ tuổi, tình trạng dinh dưỡng, stress viêm và các yếu tố môi trường tủy xương đều ảnh hưởng đến hoạt động của quá trình tạo máu.

Rối loạn tạo máu có thể dẫn đến thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc tăng sinh ác tính (bệnh bạch cầu), gây ra các triệu chứng như mệt mỏi, nhiễm trùng tái phát, chảy máu và nguy cơ biến cố nặng.

Định nghĩa và các giai đoạn chính

Tế bào gốc tạo máu (HSC) là tế bào đa năng, có khả năng tự làm mới và phân hóa vào hai dòng tiền thân cấp cao: Common Myeloid Progenitor (CMP) và Common Lymphoid Progenitor (CLP). CMP tiếp tục biệt hóa thành tế bào dòng myeloid, trong khi CLP sinh ra các tế bào dòng lymphoid.

• Common Myeloid Progenitor (CMP): phân nhánh thành tiền hồng cầu (CFU-E), tiền bạch cầu hạt, tiền bạch cầu mono và tiền tiểu cầu.
• Common Lymphoid Progenitor (CLP): phân hóa thành tế bào B, tế bào T, tế bào NK và tế bào dendritic dòng lymphoid.

Biệt hóa cuối cùng của mỗi dòng tế bào trải qua nhiều giai đoạn trung gian, chịu điều hòa bởi các yếu tố tăng trưởng và tín hiệu nội bào. Ví dụ, erythropoietin (EPO) thúc đẩy biệt hóa tiền hồng cầu thành hồng cầu, trong khi thrombopoietin (TPO) kiểm soát sinh tiểu cầu.

Phôi học và nguồn gốc tế bào gốc

Quá trình tạo máu khởi đầu ngay từ giai đoạn phôi thai. Đầu tiên, yolk sac (túi noãn hoàng) là nơi sinh máu nguyên thủy, tạo ra hồng cầu sơ khai và đại thực bào. Sau đó, gan và lá lách phôi thai tiếp nhận chức năng tạo máu thứ cấp trước khi tủy xương trở thành nơi chính thức sau sinh.

Các nghiên cứu di chuyển tế bào gốc phôi cho thấy HSC từ gan phôi và thành hoàn thiện ở tủy xương vào khoảng tuần thứ 12–14 của thai kỳ. Niche tủy xương từ đó phát triển, cung cấp môi trường tương tác giữa tế bào gốc và tế bào hỗ trợ (stromal cells), ổn định quá trình tạo máu suốt đời.

Phôi học tạo máu không chỉ liên quan đến hình thành tế bào huyết học, mà còn mang ý nghĩa nghiên cứu về y học tái tạo, ghép tế bào gốc và điều trị các rối loạn bẩm sinh về máu thông qua liệu pháp gene và tế bào gốc.

Cơ quan tạo máu

Tủy xương: Là cơ quan chính của tạo máu ở người lớn, tủy xương đỏ phân bố ở xương dẹt (xương chậu, xương ức, xương sọ) và đốt sống. Mô tủy chứa các khoang tế bào, nơi HSC định cư và sinh sản.

Gan và lá lách: Trong giai đoạn phôi và sơ sinh, gan và lá lách tham gia tạo máu thứ cấp. Sau đó, lá lách còn giữ khả năng dự trữ tế bào máu và loại bỏ tế bào già cỗi hoặc bất thường, còn gan sản xuất protein huyết tương hỗ trợ tạo máu.

Tuyến ức: Là nơi biệt hóa tế bào T chủ yếu trong thời kỳ trẻ, sau đó thoái hóa dần nhưng vẫn đóng góp trong việc điều chỉnh miễn dịch và tạo tế bào hiệu chỉnh.

Dòng tế bào và quá trình biệt hóa

Dòng myeloid bắt đầu từ Common Myeloid Progenitor (CMP), phân hóa thành tiền hồng cầu (CFU-E), tiền bạch cầu hạt (CFU-GM) và tiền tiểu cầu (CFU-Meg). CFU-E phát triển qua giai đoạn proerythroblast, basophilic erythroblast, đến orthochromatic erythroblast rồi thành hồng cầu lưới (reticulocyte) trước khi trưởng thành thành hồng cầu phân sắc.

Tiền bạch cầu hạt (CFU-GM) sinh ra các bạch cầu trung tính, ưa acid và ưa base. Từng dòng phát triển qua giai đoạn myeloblast → promyelocyte → myelocyte → metamyelocyte → band cell → bạch cầu trưởng thành. Tiểu cầu xuất phát từ CFU-Meg qua giai đoạn megakaryoblast, megakaryocyte rồi bong những mảnh tế bào thành tiểu cầu.

Dòng lymphoid từ Common Lymphoid Progenitor (CLP) tạo tế bào B tại tủy xương và tế bào T tại tuyến ức. Tiền tế bào B (pro-B, pre-B) trải qua tái tổ hợp gene Ig rồi thành tế bào B trưởng thành tiết kháng thể. Tiền tế bào T di cư đến tuyến ức, biệt hóa thành CD4+ hoặc CD8+ T cell qua tín hiệu thymic.

Cơ chế điều hòa phân tử

• Erythropoietin (EPO): Tiết từ thận, gắn receptor EPOR trên hồng cầu tiền thân, kích hoạt JAK2/STAT5 để tăng sinh và bảo tồn hồng cầu.
• Thrombopoietin (TPO): Sản xuất chủ yếu ở gan, gắn receptor MPL trên megakaryocyte, kích thích phân chia và tạo tiểu cầu.
• Granulocyte-CSF (G-CSF) và GM-CSF: Điều hòa biệt hóa bạch cầu hạt, thúc đẩy sản xuất các tế bào trung tính và đại thực bào.
• Yếu tố phiên mã: GATA-1 định hướng dòng hồng cầu, PU.1 điều tiết dòng myeloid, RUNX1 cần thiết cho sự hình thành HSC.
• Đường tín hiệu intracell: MAPK/ERK, PI3K/AKT và Notch phối hợp điều khiển cân bằng tự làm mới và biệt hóa HSC.

Vi môi trường tủy xương (niche)

Niche tủy xương bao gồm tế bào nội mô, tế bào osteoblast và tế bào mesenchymal stromal cells (MSC). Chúng phối hợp cung cấp cytokine, chemokine và yếu tố ngoại bào duy trì HSC ở trạng thái tự làm mới hoặc biệt hóa khi cần.

Microenvironment cơ học của tủy xương—độ cứng mô, áp lực shear trong mạch máu—cũng ảnh hưởng đến fate của HSC thông qua cơ chế cơ học học (mechanotransduction).

Rối loạn tạo máu

• Thiếu máu aplastic: Tủy xương bị ức chế sản xuất hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu do độc chất, virus hoặc tự miễn.
• Bệnh bạch cầu cấp/mạn: Tăng sinh ác tính dòng myeloid hoặc lymphoid, làm xáo trộn cân bằng bình thường và xâm lấn tủy xương, hạch, gan, lách.
• Polycythemia vera: Đột biến JAK2 V617F dẫn đến tăng sinh hồng cầu không kiểm soát, kèm theo tăng bạch cầu và tiểu cầu.
• Myelofibrosis: Tăng sinh tế bào sợi trong tủy xương, gây xơ hóa và giảm khả năng tạo máu.

Phương pháp đánh giá chức năng tạo máu

1. CFU Assay: Nuôi cấy tiền thân huyết học trên thạch methylcellulose với các cytokine, định lượng CFU-E, CFU-GM, CFU-Meg để đánh giá khả năng sinh sản.
2. Flow Cytometry: Đánh dấu HSC bằng CD34⁺CD38⁻, phân tích phân nhóm tiền thân và tế bào trưởng thành qua panel kháng thể đa màu.
3. Bone Marrow Biopsy: Sinh thiết tủy xương, nhuộm H&E và kháng thể miễn dịch để khảo sát mật độ tế bào, độ xơ và cấu trúc niche.
4. Colony Reconstitution in Vivo: Ghép HSC vào chuột miễn dịch yếu (NSG mouse) để đánh giá khả năng tái lập hematopoiesis dài hạn.

Ứng dụng lâm sàng và nghiên cứu

• Cấy ghép tế bào gốc: Trị liệu cho bạch cầu cấp, thiếu máu bẩm sinh, sử dụng tủy xương hoặc tế bào gốc ngoại vi của người cho.
• Liệu pháp gene: Sửa chữa đột biến β-globin trong bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm bằng CRISPR-Cas9 trên HSC tự thân.
• Thuốc tác động lên cytokine: Ruxolitinib ức chế JAK1/2 trong myelofibrosis, điều chỉnh tín hiệu aberrant tạo máu.
• Điều chế niche nhân tạo: Sử dụng scaffold 3D và cytokine để mở rộng HSC ex vivo, hỗ trợ điều trị cấy ghép.

Tài liệu tham khảo

• Tan, S. et al. (2021). Hematopoiesis: A Comprehensive Review. Nature Reviews Immunology.
• Orkin, S. H., & Zon, L. I. (2008). Hematopoiesis: An evolving paradigm for stem cell biology. Cell, 132(4), 631–644.
• American Society of Hematology. Hematopoiesis. Truy cập tại: hematology.org
• NIH. Principles of Hematopoiesis. Truy cập tại: nih.gov
• Journal of Clinical Investigation. (2020). Special issue: Niche regulation of HSCs. Truy cập tại: jci.org